Ninja Assassin mengisahkan Raizo, salah satu pembunuh bayaran paling mematikan di dunia. Diambil dari jalanan sejak kecil, ia diubah menjadi pembunuh terlatih oleh Klan Ozunu, sebuah perkumpulan rahasia yang keberadaannya dianggap sebagai mitos. Namun, dihantui oleh eksekusi kejam terhadap temannya oleh Klan tersebut, Raizo membebaskan diri dan menghilang. Kini ia menunggu, bersiap untuk membalas dendam.