Gru dan Lucy serta gadis-gadis mereka—Margo, Edith, dan Agnes—menyambut anggota baru di keluarga Gru, Gru Jr., yang berniat menyiksa ayahnya. Gru juga menghadapi musuh baru dalam diri Maxime Le Mal dan pacarnya yang femme fatale, Valentina, yang memaksa keluarganya untuk melarikan diri.