Setelah akhir musim ke-4 meninggalkan sebagian besar karakter utama dalam belas kasihan penduduk Terminus yang sadis, musim ke-5 akan menawarkan arah baru bagi kelompok penyintas saat ilmuwan Eugene Porter menjanjikan obat untuk virus zombie jika dia dapat diantar dengan aman ke Washington DC, tetapi sampai ke sana lebih mudah diucapkan daripada dilakukan.