Mantan tim penjahat Megamind, The Doom Syndicate, telah kembali. Pahlawan biru kita yang baru dinobatkan sekarang harus tetap tampil jahat sampai dia dapat mengumpulkan teman-temannya (Roxanne, Ol’ Chum, dan Keiko) untuk menghentikan mantan rekan setimnya yang jahat meluncurkan Metro City ke Bulan.